Las escrituras de Gómez de Marzoa, de 1495, y las que suscribe con Diego de Muros II y Diego de Muros III, en 1501, para crear un estudio de Gramática señalan el momento fundacional de la Universidad de Santiago de Compostela. La creación del Colegio Alfero, por iniciativa de Alonso III de Fonseca, contribuirá a consolidar los estudios universitarios en Compostela, que van a recibir el aval de los papas Julio II, en 1504, y Clemente VII, en 1526. En 1555 los estudios universitarios compostelanos serán reconocidos como Universidad Real.

A la Universidad de Santiago se le reconocen los derechos de las universidades mayores de Castilla y, tras la visita del regente de la Audiencia en Galicia, Pedro de Portocarrero, se promueven reformas académicas para ampliar los estudios y crear nuevas cátedras. En el último cuarto del siglo XVI, se consolida la presencia de la Compañía de Jesús, que comienza a construir, en 1587, un colegio en Compostela. Se fundan los colegios de San Clemente de Pasantes, en 1602, y de San Xerome, en 1650.

A lo largo del siglo XVIII, la Universidad compostelana conocerá numerosos cambios en su organización académica. Los cambios serán especialmente intensos durante el reinado de Carlos III, tras la expulsión de la Compañía de Jesús en 1767 y la aprobación del plan de estudios de 1772. La Universidad de Santiago inicia, en 1776, la construcción de la que será su sede central y por vez primera supera, en las dos últimas décadas del siglo XVIII, el millar de estudiantes; la mayoría de ellos en estudios de Teología, Leyes y Cánones, y unos pocos cursando Medicina y Cirugía.

La Guerra de Independencia vaciará las aulas y la amenaza de supresión planeará sobre la Universidad compostelana en 1810 debido a su « afrancesamento» y, en 1815, por el deseo de los absolutistas de frenar la progresión de los ideales liberales en sus aulas. En 1824, se aprueba el Plan Calomarde, de acusados trazos absolutistas. El Plan Pidal (1845) y la Ley Moyano (1857) certifican el centralismo y el intervencionismo del Estado, mermando la autonomía de la Universidad. La Universidad de Santiago registra una gran caída en sus matrículas. Cuando finaliza el siglo XIX, sus aulas tienen menos alumnos que un siglo antes.

En el primero tercio del siglo XX la Universidad vive una onda de modernización y democratización. En 1910 se liquidan las limitaciones que impedían el acceso de las mujeres. Con todo, su presencia de las mujeres en las aulas universitarias compostelanas será niña hasta finales del siglo. Se ensayan fórmulas de autonomía universitaria sin continuidad y, con la II República, se impulsa la democratización de la institución con la participación del alumnado. La cartografía de la Universidad de Santiago cambia con el proyecto de la Residencia de Estudiantes. El golpe de estado de 1936 abre un período de involución. Desde finales de los años 60, la Universidad será un centro de resistencia democrática frente al franquismo.

La Ley General de Educación (1970) impulsó la expansión de los estudios universitarios. Se crean Colegios Universitarios en Lugo, A Coruña y Vigo y comienzan a funcionar Escuelas Universitarias y Escuelas Técnicas en las ciudades gallegas. La extensión y descentralización universitaria se combinará, tras la aprobación de la LRU en 1983, con una intensa democratización de la Universidad de Santiago y la ampliación de su oferta de títulos. En 1987 se produce la transferencia de las competencias de educación superior a la Xunta de Galicia, la USC supera los 45.000 estudiantes repartidos en 7 campus universitarios.

La aprobación de la Ley de Ordenación del Sistema Universitario Gallego (1989) marca el inicio de la creación de la Universidad de Vigo y de la Universidade da Coruña y lo rediseño de la USC, asentada en los campus de Compostela y Lugo. Tras la celebración del V Centenario de la USC en 1995, se afianza un amplio catálogo de titulaciones y la mejora de la calidad docente, la especializaciones de los campus, la creación de centros singulares de investigación y el diseño de políticas activas de I+D+i. La construcción del Espacio Europeo de Enseñanza Superior acercó nuevos retos, estimulando la internacionalización de la USC y se avanzó en su democratización multiplicando su compromiso con la igualdad y el desarrollo sostenible.